La carrera para encontrar una terapia más efectiva y no evasiva, libre de inyecciones para pacientes con diabetes Tipo 1 involucra a muchos participantes. La pregunta que queda no es cuándo, sino quién va a ganar: ¿la tortuga o la liebre? La tortuga representa los tratamientos biológicos de reemplazo o la protección de células productoras de insulina beta. La comunidad investigadora rabaja en la prevención de la destrucción de células beta durante el diagnóstico reciente (fase de luna de miel) mediante la administración de agentes de protección. Un procedimiento llamado trasplante de células de islotes reemplaza la masa de células beta (células productoras de insulina), y con frecuencia puede proporcionar períodos de independencia de la insulina con un excelente control glucémico. La liebre representa nuevas tecnologías diseñadas para facilitar el manejo cotidiano de la diabetes, incluidos los medidores continuos de glucosa y sofisticadas terapias con bombas de insulina. Los pacientes que viven con diabetes pueden estar de acuerdo en que la tecnología avanza rápidamente, o sea la liebre. Hace veinte años, la terapia con bombas de insulina y la medición continua de glucosa eran ideas rudimentarias. Hoy en día, los pacientes hacen biohacks con bombas de insulina y crean sistemas de circuito cerrado que ajustan automáticamente la infusión de insulina en función del nivel de glucosa. Aquí, esta revisión sirve para informar, resaltar y hablar sobre la progresión del manejo del cuidado de la diabetes.

La diabetes Tipo 1 es un trastorno autoinmune multifactorial que es el resultado de una destrucción inmune mediada específica de las células beta pancreáticas dentro de los islotes de Langerhans. Para sobrevivir, los pacientes deben medir sus niveles de glucosa en la sangre y administrarse inyecciones diarias de insulina. Incluso con un control estricto de la glucemia, la diabetes Tipo 1 aumenta sustancialmente el riesgo de complicaciones secundarias1. La diabetes Tipo 1 sigue siendo una enfermedad mental y físicamente agotadora que aún no tiene una cura.

La tortuga: la prevención de la diabetes y el trasplante de células de islotes

Restablecimiento inmune para neutralizar la autoinmunidad

En un esfuerzo por detener la progresión de la destrucción de células beta desde el momento del diagnóstico, un gran grupo internacional de científicos que participan en TrialNet están llevando a cabo pruebas piloto destinadas a mantener el período de “luna de miel”2. El tratamiento oportuno dado al momento del diagnóstico podría revertir el estado autoinmune y permitir que las células beta afectadas se reparen a sí mismas. Los tratamientos en forma de inyección de poderosas células de control inmune como las células T reguladoras (Tregs)3, 4, células, células madre hematopoyéticas después del acondicionamiento mieloablativo5, o las células madre mesenquimales6 podrían restaurar la producción endógena de insulina (y péptido C) por parte del páncreas y corregir la hemoglobina A1c (HbA1c). Los ensayos innovadores que se llevan a cabo en Edmonton Canadá por Shapiro y sus colegas están utilizando un fármaco movilizador de células madre llamado Plerixafor para dirigir las propias células CD34 reparadoras de la médula ósea de los pacientes y así ayudarles a moverse hacia los islotes del páncreas en un ensayo clínico piloto en curso (NCT03182426). Las estrategias que previenen o retrasan la destrucción de las células beta ofrecen esperanzas y promesas considerables, pero aún no sabemos si también serán efectivas en un momento en que los pacientes hayan pasado la fase de luna de miel.

Las células de islotes, el xenotrasplante y el trasplante de células madre

El concepto de reposición de la masa de células beta se extiende 23 años antes del descubrimiento de la insulina, donde en 1893, Watson-Williams y Harsant intentaron darle tratamiento a un niño de 13 años que estaba muriendo de diabetes Tipo 1 mediante el trasplante de trozos de páncreas de oveja7, 8. Aunque el paciente tuvo mejoras menores en la glucemia, finalmente murió tres días después del procedimiento, pero el concepto continuó.

A lo largo del tiempo, investigaciones fundamentales proporcionaron evidencias para revertir la diabetes mediante el implante de islotes de donadores en modelos animales y humanos. El procedimiento no fue práctico hasta el año 2000 cuando Shapiro y colaboradores demostraron independencia de insulina en series de pacientes que fueron sometidos a un régimen inmunosupresor libre de esteroides conocido como el “Protocolo de Edmonton“9. El trasplante de islotes con frecuencia puede lograr la independencia del uso de la insulina, pero se restringe a pacientes complicados por tener una grave hipoglucemia asintomática (pacientes que no pueden detectar cuándo su glucosa está baja). La necesidad de una terapia inmunosupresora de por vida, múltiples infusiones de islotes y la escasez de donantes de órganos humanos significa que el trasplante de células de islotes no se ofrece de manera más amplia a la población con diabetes Tipo 1. Los investigadores están tratando incansablemente de superar estos retos para hacer que esta terapia esté más disponible.

En la actualidad, el protocolo estándar es una infusión intravenosa de islotes directamente en la vena porta dentro del hígado, pero el sitio no es ideal y muchos islotes trasplantados no logran sobrevivir el período inicial del injerto. La investigación de sitios alternativos como la capa de grasa dentro del abdomen (epiplón) 10, el espacio gástrico11 (áreas alrededor del estómago) y el espacio subcutáneo12, 13 (debajo de la piel) representan alternativas, pero aún pueden ser menos eficientes que el sitio en el hígado.

Cuando se infunden los islotes, se produce una pérdida sustancial de islotes debido a la isquemia (suministro sanguíneo deficiente), reacciones inmunitarias que incluyen la reacción inflamatoria instantánea mediada por sangre (IBMIR, por sus siglas en inglés), estrés oxidativo (falta de oxígeno) y toxicidad de células beta de los fármacos antirrechazo. Varios de los fármacos antirrechazo más potentes son perjudiciales para la función y supervivencia de las células beta (‘diabetogénicas’) y perjudican la función renal (nefrotóxicas).  Desarrollar nuevas estrategias antirrechazo que no involucren inhibidores de calcineurina (CNI, por sus siglas en inglés) o islotes de blindaje dentro de dispositivos de macro o microencapsulación puede ser un medio para superar estos retos, pero desafortunadamente tales dispositivos pueden impedir el suministro de oxígeno y el crecimiento de vasos sanguíneos, y pueden en sí mismos impedir la supervivencia de los islotes.

Una vez que el trasplante de islotes se convierte en una opción práctica y realista para los pacientes con diabetes Tipo 1, la población limitada de donantes de órganos nunca será suficiente para satisfacer las demandas potenciales de la comunidad de diabetes. Los medios alternativos para proporcionar un suministro más ilimitado de células productoras de insulina incluyen la terapia génica, el xenotrasplante (de islotes derivados de cerdos) o el trasplante de células madre (de células humanas o posiblemente derivadas de sí mismas). Las células derivadas de xenotrasplantes de islotes de cerdos neonatales o adultos proporcionan una fuente potencialmente atractiva y los ensayos clínicos han avanzado lentamente14. La aplicación de nuevos avances tecnológicos en técnicas complejas de edición de genes humanos utilizando CRISPR-Cas9 podría permitir que las células de cerdo se “humanicen” y, por lo tanto, sean menos susceptibles a un ataque inmune acelerado15.

Tal vez una mejor fuente de células utiliza células madre embrionarias humanas (hESC) y células madre pluripotentes inducidas (iPSC). Estas células madre están siendo intensamente investigadas por su capacidad de diferenciarse en células productoras de insulina. Teóricamente, las células iPSC pueden obtenerse de los propios tejidos de los pacientes, desdiferenciarse a una forma equivalente de hESC y luego rediferenciarse en células productoras de insulina16. Esto se ha realizado con éxito en modelos animales, pero aún no se ha replicado con éxito en pacientes. Tendría la enorme ventaja de ser totalmente autocompatible y, por lo tanto, no se requerirían drogas antirrechazo. Sin embargo, tales células aún serían susceptibles al ataque autoinmune recurrente por las células T y B de memoria protegida frente a autoantígenos de diabetes Tipo 1. hESCs se han diferenciado de manera efectiva en células productoras de insulina17-19.

Una empresa con sede en California, ViaCyte Inc., ha iniciado dos ensayos clínicos separados en pacientes con diabetes Tipo 1 para probar sus células progenitoras de páncreas (PEC-01) trasplantadas y contenidas dentro de un dispositivo patentado de macroencapsulación (Encaptra) en los ensayos VC-01 (NCT02239354) y VC-02 (NCT03163511). Los dispositivos de macroencapsulación contienen las células madre y previenen su migración, y potencialmente las protegen del ataque inmune. El ensayo VC-02 consiste en perforar los dispositivos con microagujeros hechos con láser, para permitir la entrada de más vasos sanguíneos y de ese modo aumentar la supervivencia celular. La desventaja de ese enfoque es que compromete la integridad del sistema inmune, y los pacientes necesitan en este momento tomar medicamentos antirrechazo. Las mejoras en curso en estos dispositivos y materiales utilizados para construirlos probablemente superen estas deficiencias a lo largo del tiempo.

La información anterior toca solo la superficie de los esfuerzos de investigación que están bajo investigación. Un informe reciente en el Registro del trasplante de islotes colaborativo (Collaborative Islet Transplant Registry o CITR) del 2016 reveló que se han completado 1,927 infusiones de islotes para 1,011 receptores que informaron un 80 % de independencia de insulina después de la infusión20. Optimísticamente, el Instituto Nacional de Salud (NIH, por sus siglas en inglés) financió un ensayo multicéntrico de fase III en Norteamérica y confirmó el trasplante de islotes como un procedimiento seguro y eficaz que llevó a la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés). Además, un ensayo clínico multicéntrico aleatorizado europeo completado (NCT01148680) TRIMECO apoyó el trasplante de islotes como un procedimiento eficaz21, 22.

En conclusión, el trasplante de islotes es un procedimiento seguro que puede dar lugar a la independencia de la insulina y mantener el control de la glucemia, pero es solo para personas que no tienen hipoglucemia asintomática. El futuro de trasplantes de islotes tiene el potencial de servir como un procedimiento factible para todos los pacientes con diabetes, pero su ritmo de tortuga con frecuencia reduce el entusiasmo.

La liebre: la tecnología

Desde el descubrimiento de la insulina en 1921, la velocidad del avance tecnológico es propicia. El progreso en el campo ha alterado drásticamente la vida de los pacientes con diabetes Tipo 1 mediante la implementación de análogos de insulina más seguros y más rápidos, la terapia con bomba de insulina y una mejor monitorización de la glucosa.

Análogos de Insulina

La insulina se puede subcategorizar como análogos de insulina de acción corta y prolongada, donde su estructura química determina el tiempo en que se absorbe la glucosa. La insulina de acción prolongada imita la tendencia natural del cuerpo de liberar insulina constante, también conocida como la “tasa basal”. Las insulinas de acción prolongada comercializadas como la Humalin® o la Novolin® pueden durar hasta 18 horas en el torrente sanguíneo, mientras que la Lantus®, la Levemir® o la Toujeo® pueden estar presentes durante 24 a 30 horas. Además, la insulina de acción corta actúa como una respuesta terapéutica inmediata para la respuesta glucémica, también conocida como “bolo”. Los productos comercializados como la Humalog® y Novolog® comienzan a funcionar en 15 minutos y duran hasta 5 horas en el torrente sanguíneo. La Fiasp® es una nueva insulina de acción corta que comienza a funcionar en 2.5 minutos, eliminando la necesidad de un bolo previo a la comida. Otra opción es la insulina inhalable que se absorbe rápidamente, conocida como Afrezza®, pero las insulinas inhaladas no se han convertido en una terapia convencional establecida.

Medidores continuos de glucosa (MCG)

La tecnología de medición continua de glucosa (MCG) ha mejorado drásticamente la vida de los pacientes con diabetes Tipo 1. Un MCG (medidor continuo de glucosa) es un electrodo colocado debajo de la piel en el líquido intersticial que mide los niveles de glucosa y envía instantáneamente información a un receptor externo. El MCG no solo elimina la necesidad de múltiples pinchazos en los dedos, sino que también proporciona un control constante de la glucosa durante todo el día.

Dexcom lanzó recientemente su modelo CGM G6® que se puede usar por hasta 10 días y se conecta al teléfono inteligente del usuario para mostrar sus mediciones de glucosa. Se conecta a una variedad de dispositivos inteligentes como teléfonos y al dispositivo de reloj de Apple. Medtronic, produce el Enlite® CGM que proporciona transmisión inalámbrica de datos a una bomba de insulina y puede usarse hasta 6 días. Para reducir el costo financiero de los MCG, el sensor Abbott Freestyle Libre® fue aprobado recientemente. El sensor solo muestra los niveles de glucosa en la sangre cuando se coloca un transmisor externo junto a él y se puede usar por hasta 14 días.

Terapia con bomba de insulina

Una alternativa a las múltiples inyecciones diarias de insulina es la implementación de la infusión continua mediante la terapia con bomba de insulina. Medtronic lanzó recientemente su sistema de circuito cerrado híbrido 670G después de ganarse la aprobación de la FDA en 2016. Un sistema de circuito cerrado es creado por un transmisor que envía automáticamente mediciones de sangre desde el MCG a la bomba. El algoritmo del sistema ajusta automáticamente las tasas basales de insulina en base a configuraciones personalizadas para disminuir las fluctuaciones extremas de la glucemia. El sistema también detecta una disminución rápida en las mediciones de glucosa en la sangre y detiene la liberación de insulina en un intento de prevenir la hipoglucemia. Otras bombas de insulina en el mercado son el dispositivo de pantalla táctil de Tandem que tiene actualizaciones instantáneas de software y Omnipod que es una bomba de insulina sin tubos que se controla con un monitor de mano.

Hay empresas de nueva creación emergiendo en el campo como Beta Bionics y Bigfoot Biomedical. Beta Bionics está desarrollando el sistema doble de insulina y glucagón iLET. En un esfuerzo por prevenir la hipoglucemia, este sistema de circuito cerrado lanzará un análogo de glucagón (llamado dasiglucagón) Anticipándose a los ensayos fundamentales para 2020, la compañía lanzará un modelo de solo insulina al mismo tiempo. Bigfoot Biomedical está creando un sistema automático de circuito cerrado a través de su asociación con el sensor de glucosa Freestyle Libre® de Abbott y llegará al mercado en 2020.

#WeAreNotWaiting DIY (#NoVamosAEsperar, sistema hazlo tú mismo o DIY)

Aunque el ritmo del desarrollo de la tecnología es asombroso, está limitado por la aprobación del gobierno por medio de la FDA. Debido a eso, la comunidad frustrada de diabetes Tipo 1 ha comenzado el movimiento #WeAreNotWaiting (#NoVamosAEsperar) tomando las riendas con sus propias manos. Las colaboraciones como Nightscout y Tidepool transmiten datos de los MCG de los pacientes a un programa similar a la nube y les permite a ellos mismos y a los demás ver sus valores de glucosa. En particular, el ritmo de adopción de estos planos de acceso abierto para la autofabricación de sistemas de circuito cerrado es impresionante.

El OpenAPS (Open Artificial Pancreas System) y Looping mediante un transmisor “Rileylink” permiten a los pacientes con diabetes Tipo 1 hackear una insulina obsoleta y hacer que se comunique con un MCG para regular automáticamente la liberación de insulina en función de los niveles de glucosa en la sangre. Además, a diferencia del 670G, los pacientes pueden personalizar sus sistemas de circuito cerrado y ajustar las tasas basales y del bolo basándose en el índice glucémico de los alimentos que coman. Todo se mantiene de código abierto para brindar a los innovadores, ya sean empresas o particulares, las técnicas más recientes para mantenerlos a la vanguardia de esta rama de la tecnología de la diabetes. Lo bueno es que estas tecnologías de vanguardia se están suministrando a un costo extremadamente bajo y, por lo tanto, están ampliamente disponibles. El inconveniente es que no están reguladas y conllevan sus propios peligros potenciales. Miles de millones de dólares invertidos por las principales industrias como Medtronic para crear tales sistemas ya no darán sus frutos, y las ganancias claras a corto plazo de los pacientes con diabetes Tipo 1 pueden terminar perjudicando el progreso futuro, ya que la industria ya no estará dispuesta a invertir.

Cuando se descubrió la insulina en la Universidad de Toronto hace casi 100 años, la Universidad libremente autorizó el derecho a fabricar insulina para que todos los pacientes pudieran acceder a este medicamento que salva vidas. Hace diez años costaba aproximadamente $200 por mes para proveer una receta de insulina, pero ahora cuesta casi $1000 por mes. La inflación se debe en parte a 3 empresas que monopolizan la insulina y, como causa, muchos pacientes mueren porque no pueden acceder a este medicamento obligatorio que salva vidas. Para eludir el precio de la insulina, un proyecto llamado Open Insulin está llevando a cabo la abrumadora tarea de crear una insulina genérica que sea más económica. Al hacerlo, aíslan la proinsulina de un cultivo de E. coli y desarrollan una insulina madura que puede fabricarse automáticamente con su método de bajo costo.

Observaciones finales

La ciencia es competitiva, y hay muchos retos por delante antes de que las nuevas terapias basadas en xenotrasplantes y células madre puedan cumplir su función en la clínica. Algunos creen que la comunidad investigadora tiene la culpa por retener conocimientos o procesos que pueden transformar el cuidado de la diabetes. Argumentamos que este no es el caso, sino que solo mediante ideas científicas innovadoras, pruebas clínicas controladas y controles de seguridad apropiados se pueden traducir los avances científicos de manera segura.

El comportamiento altruista de investigadores, médicos, algunas corporaciones y empresarios es incansable al tratar de encontrar un mejor tratamiento que la insulina. Ha habido mucho progreso en el campo del manejo de la diabetes Tipo 1. El ritmo de la carrera es relativamente rápido dada la complejidad de la enfermedad y los obstáculos a superar. La liebre ha progresado considerablemente en los últimos 5 años con avances tecnológicos que se pueden llevar puestos para la medición de la glucosa y la administración de insulina. Estos todavía están lejos de ser perfectos. La tortuga de las terapias de trasplante basadas en células está progresando lenta pero constantemente. Tal vez lo lento pero estable finalmente ganará la carrera.

Autores

Anissa Gamble ha estado viviendo con diabetes Tipo 1, la enfermedad celíaca y hashimoto desde 2001. Ella actualmente es estudiante de maestría en cirugía experimental que estudia el trasplante de células de islotes bajo la supervisión del Dr. AMJ Shapiro en la Universidad de Alberta. Completó su BSc jugando al hockey para la División 1 de la NCAA en la Universidad Robert Morris.

Yannick van de Velde es un estudiante de verano de BSc en la Universidad de Alberta que investiga el trasplante de células de islotes. Espera que algún día su hermano, que tiene diabetes Tipo 1, pueda curarse y nunca más tenga que volver a inyectarse insulina.

James Shapiro MD PhD es un científico, investigador y cirujano de trasplantes cuyos esfuerzos de toda una vida se han centrado en desarrollar nuevas terapias basadas en el trasplante de células para pacientes con diabetes Tipo 1.

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